SYMBICORT TURBUHALER

SYMBICORT TURBUHALER 400/12 microgrammes par dose, poudre pour inhalation
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT


SYMBICORT TURBUHALER 400/12 microgrammes par dose, poudre pour inhalation
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE


Budésonide . 320,00 microgrammes
Fumarate de formotérol dihydraté . 9,00 microgrammes
Pour une dose délivrée.
Symbicort Turbuhaler 400/12 microgrammes par dose délivre 320 microgrammes de budésonide par inhalation, soit la même quantité de budésonide que la spécialité Pulmicort Turbuhaler 400 microgrammes par dose, poudre pour inhalation (dose nominale) contenant du budésonide seul.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE


Poudre pour inhalation.
Poudre blanche.
4. DONNEES CLINIQUES


4.1. Indications thérapeutiques


Asthme:
Symbicort est indiqué en traitement continu de l'asthme persistant, dans les situations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur bêta2 agoniste de longue durée d'action est justifiée:
· chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action par voie inhalée à la demande.
ou
· chez les patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.
Bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO)
Traitement symptomatique de la BPCO sévère (VEMS <50 % de la valeur théorique) chez les patients présentant des antécédents d'exacerbations répétées et des symptômes significatifs malgré un traitement continu par bronchodilatateur de longue durée d'action
Posologie et mode d'administration
Voie inhalée
Asthme
Symbicort ne doit pas être utilisé pour l'initiation d'un traitement antiasthmatique.
La posologie est individuelle. Le dosage de Symbicort sera prescrit en fonction de la sévérité de la maladie.
Que ce soit à l'initiation ou pendant les phases d'adaptation du traitement de fond, si les dosages disponibles de l'association fixe ne permettent pas d'ajuster la posologie de chacun des principes actifs en fonction de l'état clinique du patient, bêta-2 agonistes et corticostéroïdes devront être administrés individuellement.
Posologie préconisée:
Adultes (18 ans et plus):
1 inhalation deux fois par jour.
Certains patients peuvent nécessiter jusqu'à un maximum de 2 inhalations deux fois par jour.
Adolescents (12-17 ans):
1 inhalation deux fois par jour.
Le médecin vérifiera régulièrement que le dosage prescrit est adapté pour un traitement optimal du patient.
Il convient de toujours rechercher la dose minimale permettant d'obtenir le contrôle des symptômes. Lorsque celui-ci est obtenu avec la posologie minimale recommandée de Symbicort, l'administration d'un corticoïde seul pourra être envisagée comme étape suivante dans la recherche du traitement minimal efficace.
En pratique courante, lorsque les symptômes ont régressé avec deux prises quotidiennes, un rythme d'administration en une prise par jour peut éventuellement être envisagé dans le cadre de la recherche de la dose minimale efficace si le médecin estime nécessaire de maintenir un traitement par bêta-2 mimétique longue durée d'action pour le contrôle des symptômes.
Enfants de 6 ans et plus:
Un dosage plus faible de Symbicort est disponible pour le traitement des enfants de 6 à 11 ans.
Symbicort Turbuhaler 400/12 μg par dose devra être utilisé exclusivement en traitement de fond continu.
Des dosages plus faibles sont disponibles pour une utilisation de Symbicort à la fois pour le traitement continu et pour soulager les symptômes d'asthme.
Bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO)
Posologie préconisée:
Adultes
1 inhalation deux fois par jour.
Informations générales:
Populations à risque:
Il n'y a pas de recommandations posologiques particulières chez les sujets âgés.
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de Symbicort chez les patients insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques. Néanmoins, compte tenu du métabolisme essentiellement hépatique du budésonide et du formotérol, une augmentation de l'exposition systémique chez les insuffisants hépatiques sévères, est présagée.
Mode d'emploi du dispositif Turbuhaler:
Le fonctionnement du dispositif est lié à l'inspiration: la poudre contenue dans le récipient est délivrée dans les voies aériennes lorsque le patient inspire au travers de l'embout buccal.
Il convient de recommander au patient:
· de lire attentivement le mode d'emploi dans la notice d'information jointe avec chaque inhalateur,
· d'inspirer à fond au travers de l'embout buccal pour assurer la diffusion optimale de la poudre dans les voies aériennes,
· de ne jamais souffler dans l'embout buccal,
· de bien refermer le capuchon du Turbuhaler après chaque utilisation,
· de se rincer la bouche à l'eau après les inhalations du traitement continu de fond, afin de diminuer le risque de candidose oro-pharyngée.
Il convient d'informer le patient sur le fait que la quantité de produit délivrée au cours de chaque inhalation étant très faible, l'administration ou le goût du médicament ne sont le plus souvent pas perçus.
4.3. Contre-indications


Antécédent d'hypersensibilité (allergie) au budésonide, au formotérol ou au lactose (qui peut contenir des proteïnes de lait en faible quantité).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi


Avant l'arrêt du traitement, les doses devront être diminuées progressivement, le traitement ne devant pas être arrêté brutalement.
Si le contrôle des symptômes reste insuffisant à la suite du traitement par Symbicort ou si le patient dépasse les doses maximales recommandées de Symbicort, la thérapeutique devra être réévaluée (voir rubrique 4.2). Une détérioration soudaine ou progressive du contrôle des symptômes d'asthme ou de BPCO nécessite un avis médical urgent car elle peut annoncer une évolution vers un état clinique grave engageant le pronostic vital. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie (avec par exemple une cure de corticoïdes oraux) ou une antibiothérapie en cas d'infection.
Il convient d'informer les patients qu'ils doivent avoir en permanence à leur disposition leur inhalateur bronchodilatateur de secours.
Il conviendra de rappeler au patient de prendre quotidiennement Symbicort de façon régulière selon la prescription, même lorsque les symptômes régressent.
Dès que les symptômes de l'asthme sont contrôlés, une diminution progressive de la dose de Symbicort doit être envisagée. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la phase de réduction du traitement. La dose minimale efficace de Symbicort doit être utilisée (voir rubrique 4.2).
Le traitement par Symbicort ne doit pas être initié pendant une exacerbation, une aggravation significative ou une déstabilisation aiguë de l'asthme.
Des évènements indésirables graves liés à l'asthme et des exacerbations peuvent survenir au cours du traitement par Symbicort. Il convient d'informer les patients que si les symptômes de l'asthme persistent ou s'aggravent au cours du traitement par Symbicort, ils doivent continuer leur traitement et prendre avis auprès de leur médecin.
Comme avec d'autres produits inhalés, l'augmentation du sifflement bronchique témoignant d'un bronchospasme à la suite de l'inhalation de la poudre, doit conduire à l'arrêt du traitement par Symbicort et à un examen clinique du patient. La conduite thérapeutique devra être réévaluée pour envisager si nécessaire les alternatives thérapeutiques.
La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses ou prolongés. La survenue de ces effets est néanmoins beaucoup moins probable qu'au cours d'une corticothérapie orale. Il peut être observé une freination de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome.
La croissance des enfants recevant une corticothérapie à long terme doit être surveillée régulièrement. En cas de ralentissement de la croissance, le traitement devra être réévalué en vue de réduire les doses du corticoïde inhalé. Il conviendra de soigneusement peser les bénéfices attendus d'une corticothérapie face aux risques éventuels de ralentissement de la croissance. L'avis d'un spécialiste pneumopédiatre peut être requis.
Des données limitées issues d'études cliniques à long terme suggèrent que la plupart des enfants et des adolescents traités par du budésonide inhalé atteindront leur taille adulte prédite. Toutefois, il a été observé un léger ralentissement initial mais transitoire de la croissance (environ 1 cm), généralement pendant la première année de traitement.
Il convient de garder en mémoire les effets potentiels sur la densité minérale osseuse en particulier chez les patients recevant de fortes doses de corticoïdes par voie inhalée au long cours et présentant des facteurs de risque d'ostéoporose. Il n'a pas été mis en évidence d'effets significatifs sur la densité minérale osseuse, au cours d'études cliniques à long terme, effectuées chez des enfants recevant en moyenne 400 µg/j (dose nominale) de budésonide ou chez des adultes recevant 800 µg/j (dose nominale) de budésonide. Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de Symbicort à des doses plus élevées.
En cas de suspicion d'inhibition des fonctions surrénaliennes liée à une corticothérapie préalable par voie générale, une attention particulière sera portée lors de la mise en route d'un traitement par Symbicort.
L'administration de budésonide par voie inhalée favorise la diminution du recours aux corticoïdes oraux, pour le traitement des symptômes de l'asthme, mais elle ne prévient pas le risque d'apparition d'une insuffisance surrénalienne lors du sevrage des patients traités au long cours par une corticothérapie orale. Ce risque existe également chez les patients ayant reçu de fortes doses de corticostéroïdes en urgence, ou un traitement prolongé par corticoïdes inhalés, à dose élevée. Une corticothérapie adaptée de supplémentation devra être envisagée dans les périodes susceptibles de déclencher un état de stress ou en cas de chirurgie programmée.
Afin de prévenir le risque de candidose oro-pharyngée, il sera recommandé au patient de se rincer la bouche à l'eau après chaque prise du médicament administré en traitement continu de fond.
Il convient d'éviter l'administration concomitante d'itraconazole, de ritonavir ou d'un autre inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP3A4 (voir rubrique 4.5). Si ces traitements ne peuvent être évités, un intervalle de temps suffisant devra être respecté entre leur administration et celle de Symbicort.
Symbicort doit être administré avec précaution chez les patients présentant les pathologies suivantes: thyrotoxicose, phéochromocytome, diabète sucré, hypokaliémie non traitée, cardiomyopathie obstructive, sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, hypertension artérielle sévère, anévrisme ou autres troubles cardiovasculaires graves, telle que cardiopathie ischémique, tachyarythmies ou insuffisance cardiaque sévère.
La prudence est requise chez les patients présentant un prolongement de l'intervalle QTc. Le formotérol lui-même peut induire un prolongement de l'intervalle QTc.
L'intérêt de la corticothérapie inhalée et la dose administrée devront être réévalués en cas de tuberculose pulmonaire active ou quiescente, d'infections fongique ou virale des voies aériennes.
Une hypokaliémie susceptible d'entraîner des conséquences graves peut être observée après administration de doses élevées de bêta-2 agonistes. L'administration concomitante de bêta-2 agonistes avec des médicaments ayant un effet hypokaliémiant ou pouvant potentialiser cet effet comme les dérivés xanthiques, les corticoïdes ou les diurétiques peut induire une augmentation du risque d'hypokaliémie. La prudence est particulièrement recommandée en cas d'asthme instable avec recours variable aux bronchodilatateurs à la demande, en cas d'asthme aigu grave du fait de l'hypoxémie qui majore le risque vital, et dans toutes autres situations susceptibles d'augmenter le risque d'effet secondaire hypokaliémiant, il est recommandé de surveiller la kaliémie dans tous ces cas.
Comme avec tous les bêta-2 agonistes, des contrôles supplémentaires de la glycémie peuvent être justifiés chez les patients diabétiques.
Symbicort contient du lactose (<1 mg/dose). En général, les faibles quantités administrées n'ont pas de conséquence chez les personnes intolérantes au lactose. Cet excipient peut néanmoins contenir des proteïnes de lait en faible quantité pouvant être à l'origine de réactions allergiques.
L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient deux principes actifs pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacocinétiques
Le métabolisme du budésonide est modifié par les substances métabolisées par le cytochrome CYP P450 3A4 (ex: itraconazole, ritonavir). L'administration concomitante de ces puissants inhibiteurs du CYP P450 3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques du budésonide. La prise concomitante de ces médicaments doit être évitée sauf si le bénéfice attendu contrebalance l'augmentation du risque d'effets indésirables systémiques.
Interactions pharmacodynamiques
Les bêta-bloquants peuvent diminuer ou inhiber les effets du formotérol. Sauf en cas de nécessité absolue, les bêta-bloquants (même en collyres) doivent être évités au cours du traitement par Symbicort.
L'administration concomitante de quinidine, de disopyramide, de procaïnamide, de phénothiazines, d'antihistaminiques (terfénadine), d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et d'antidépresseurs tricycliques peut favoriser l'allongement de l'intervalle QTc et majorer le risque d'arythmies ventriculaires.
De plus, la L-Dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent diminuer la tolérance cardiaque aux bêta2-mimétiques.
L'administration concomitante d'IMAO, ou de produits ayant des propriétés similaires tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser les poussées hypertensives.
Le risque d'arythmie est augmenté chez les patients recevant des anesthésiques volatils halogénés.
L'administration concomitante d'autres bêta-adrénergiques peut potentialiser les effets béta2-mimétiques.
L'existence d'une hypokaliémie augmente le risque d'arythmie chez les patients recevant un traitement par des digitaliques.
Il n'a pas été mis en évidence d'interaction du budésonide ou du formotérol avec les autres traitements utilisés pour le traitement de l'asthme.

Effets indésirables
Symbicort contenant du budésonide et du formotérol, les effets indésirables sont les mêmes que ceux observés pour chacun des principes actifs. Aucun effet indésirable inattendu n'est apparu lors de l'administration concomitante des deux principes actifs. Les événements les plus fréquemment observés sont ceux qui sont liés à l'effet béta-mimétique, tels que tremblements et palpitations. Ils sont le plus souvent transitoires et régressent lors de la poursuite du traitement.
Dans une étude de 3 ans menée avec le budésonide dans le traitement de la BPCO, la survenue d'ecchymoses et de pneumonies a été décrite dans 10 % et 6 % des cas, respectivement, alors que ces événements ont été retrouvés dans 4 % et 3 % des cas dans le groupe placebo (p<0,001 et p<0,01 respectivement).
Les événements indésirables imputables au budésonide ou au formotérol sont présentés ci-après par classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont définies telles que: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 et < 1/100), rares (≥ 1/10 000 et < 1/1000) et très rares (< 1/10 000).

Comme avec les autres produits inhalés, un bronchospasme paradoxal peut survenir dans de très rares cas
Le traitement par bêta-2 agonistes peut entraîner une augmentation des taux sanguins d'insuline, d'acides gras libres, glycérol et corps cétoniques.

Surdosage
Les symptômes d'un surdosage en formotérol sont ceux d'une exacerbation des effets béta2adrénergiques: tremblements, céphalées, palpitations, Les symptômes rapportés de cas isolés sont tachycardie, hyperglycémie, hypokaliémie, prolongation de l'intervalle QTc, arythmie, nausées et vomissements. Une surveillance clinique et un traitement symptomatique sont préconisés. L'administration de 90 microgrammes sur 3 heures chez des patients ayant une obstruction bronchique n'a pas entraîné de conséquences cliniques en terme de sécurité.
Un surdosage aigu en budésonide, même à dose très élevée, ne constitue pas une urgence vitale. L'administration chronique de doses supérieures aux doses recommandées entraîne le risque d'apparition d'effets glucocorticoïdes systémiques tels que hypercorticisme et freination surrénalienne.
Si le traitement par Symbicort doit être interrompu en raison d'un surdosage du composant formotérol, le remplacement par un traitement corticoïde inhalé approprié doit être envisagé
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La bioéquivalence entre Symbicort et les principes actifs administrés isolément par le même dispositif a été établie en terme d'exposition systémique. Néanmoins, la diminution du cortisol plasmatique a été légèrement plus importante avec Symbicort qu'avec chacun des produits isolément. Cette observation n'est pas considérée comme prédictive d'une différence en terme de tolérance clinique. Il n'a pas été mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre le budésonide et le formotérol.
Au cours des essais, les paramètres pharmacocinétiques mesurés après l'administration séparée de budésonide et de formotérol ou des deux principes actifs associés dans Symbicort, étaient comparables. Pour le budésonide, l'aire sous la courbe était légèrement supérieure, l'absorption plus rapide et la concentration plasmatique maximale plus élevée après l'administration de l'association fixe. Pour le formotérol, la concentration plasmatique maximale était similaire après l'administration de l'association fixe.
Le budésonide inhalé est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est obtenue 30 minutes après inhalation. La déposition pulmonaire du budésonide après inhalation par le Turbuhaler se situe en moyenne entre 32 % et 44 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d'environ 49 % de la dose délivrée.
Le formotérol inhalé est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte 10 minutes après l'inhalation. La déposition pulmonaire du formotérol après inhalation avec le Turbuhaler se situe en moyenne entre 28 % et 49 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d'environ 61 % de la dose délivrée.
Distribution et métabolisme
La liaison aux protéiques plasmatiques est d'environ 50 % pour le formotérol et 90 % pour le budésonide. Le volume de distribution est d'environ 4 l/kg pour le formotérol et de 3 l/kg pour le budésonide. Le formotérol est métabolisé par conjugaison (formation de métabolites actifs O-déméthylés et de métabolites déformylés, qui sont essentiellement retrouvés sous forme de conjugués inactifs). Le budésonide subit une métabolisation importante (environ 90 %) en composé d'action glucocorticoïde réduite par effet de premier passage hépatique. L'activité glucocorticoïde des métabolites les plus importants, 6 bêta-hydroxy-budésonide et 16 alpha-hydroxy-prednisolone, est de moins de 1 % de celle du budésonide. Il n'y a pas d'élément en faveur d'interactions métaboliques ou de déplacement des liaisons aux protéines plasmatiques entre le formotérol et le budésonide.
Elimination
Le formotérol est essentiellement métabolisé par voie hépatique avant élimination urinaire. Après inhalation, 8 à 13% de la dose délivrée de formotérol est excrétée dans les urines sous forme inchangée. La clairance plasmatique du formotérol est élevée (environ 1,4 l/min), et sa demi-vie d'élimination tardive est en moyenne de 17 heures.
Le budésonide est métabolisé principalement par l'isoenzyme CYP3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés dans les urines en partie sous forme conjuguée. Le budésonide est retrouvé en quantité négligeable sous forme inchangée. La clairance plasmatique du budésonide est élevée (environ 1,2 l/min) et la demi-vie d'élimination après administration IV. est en moyenne de 4 heures.
Les paramètres pharmacocinétiques du formotérol et du budésonide ne sont pas établis chez les patients insuffisants rénaux. Les expositions systémiques au budésonide et au formotérol peuvent être augmentées en cas d'insuffisance hépatique.

Affections cardiaques	Fréquent	Palpitations
	Peu fréquent	Tachycardie
	Rare	Arythmies cardiaques telles que: fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles
	Très rare	Angor
Affections endocriniennes	Très rare	Signes ou symptômes d'effets glucocorticoïdes systémiques tels que: inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome.
Affections gastrointestinales	Peu fréquent	Nausées
Affections du système immunitaire	Rare	Réaction d'hypersensibilité immédiate et retardée, telle que: exanthème, urticaire, prurit, dermatite, angioedème et réaction anaphylactique
Infections et infestations	Fréquent	Candidose oro-pharyngée
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Rare	Hypokaliémie
	Très rare	Hyperglycémie
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Peu fréquent	Crampes musculaires
Affections du système nerveux	Fréquent	Céphalées, tremblements
	Peu fréquent	Etourdissements
	Très rare	Dysgueusie
Affections psychiatriques	Peu fréquent	Agitation, anxiété, nervosité, troubles du sommeil
	Très rare	Dépression, troubles du comportement (principalement chez les enfants)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent	Irritation légère de la gorge, toux, raucité de la voix
	Rare	Bronchospasme
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Peu fréquent	Ecchymoses
Affections vasculaires	Très rare	Modification de la pression artérielle

Un grand merci...